继 6 月 5 日万泰生物公告，由厦门大学翔安创新实验室夏宁邵团队和万泰生物联合研制的首款国产九价 HPV 疫苗"馨可宁 ®9 "获批上市之后鼎配配资，万泰于 7 月 8 日公布了它的市场定价：499 元 / 支。
此前，行业以同类进口产品定价的 50%～70% 预估其单针定价为 700～800 元，而万泰最终给出了超出预期的更低价格，划定了全球第二款九价 HPV 疫苗的市场位置。
价格公布，才意味着这一国产九价 HPV 疫苗真正开始进入普通人的考量，成为预防宫颈癌的又一种健康选择。
国产九价 HPV 疫苗的上市意味着女性在宫颈癌防治高价次疫苗接种上不再只有唯一选项
聊起国产九价 HPV 疫苗，一个朋友向我提出了她的疑问："不是我崇洋媚外，但我挺想知道新的国产九价可不可靠，成不成熟？"
今天，人们对 HPV 疫苗的认知度接受度的确更高了，但现实中，个体跨越疫苗犹豫仍需许多基础但关键的信息来打消顾虑，在普通人的经验里建立起疫苗信任。
为此，我们和这款国产九价 HPV 疫苗的研发和生产团队聊了聊，想为我的朋友们解答这样一些疑问：国产九价 HPV 疫苗在多大程度上值得信任？他们又是怎样把价格打下来的？在已有进口疫苗的情况下，为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗？
大肠杆菌的路径选择，意味着什么
当一剂 HPV 疫苗注入我们的身体，免疫系统的一场军事演习就开始了。
在这场演习里，疫苗扮演着"人乳头瘤病毒（HPV）"入侵者的角色，它要教会免疫细胞记住自己的长相，激发免疫细胞们制造专门对付自己的作战武器（抗体），以便真实的 HPV 大举来袭时，轻车熟路地将其一举歼灭，预防宫颈癌对人体的侵害。
要想把演习任务完成好，疫苗也得能力过硬。
作为人类医学的伟大发明，疫苗其实也是一个复杂的生物工程。从基因编辑、转录翻译，到蛋白纯化和组装，每一个环节都决定了疫苗能否成功研发。
其中，选择表达系统是至关重要的一环。在 HPV 疫苗研发上，目前科学家探索出了 3 种不同的表达系统，它们以不同的方式影响着 HPV 疫苗的安全性、生产效率和成本，并决定了 HPV 疫苗以怎样的方式和速度来到我们面前。
倘若你打开"馨可宁 ® "的说明书，会发现上面专门标注了"大肠埃希菌"（下称：大肠杆菌），这提示了它的核心技术路径，尤其是对表达系统的选择，也是我们了解它的关键。
23 年前，在研发 HPV 疫苗时，夏宁邵团队选了一条最不被看好的路：以大肠杆菌作为疫苗的表达系统，并将这条被外界视为"不可能"的技术路径从国产二价 HPV 疫苗延续到了国产九价 HPV 疫苗。
新上市国产九价 HPV 疫苗研发所在地——厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心 / 摄影：南风窗记者 郭嘉亮
表达系统可以理解成一座"细胞工厂"，用来产生有价值的物质。对 HPV 疫苗来说，它需要一座合适的"细胞工厂"生成蛋白抗原，成为疫苗的有效成分，供人体免疫系统激发抗体。
那么，大肠杆菌究竟是一座怎样的细胞工厂呢？
大肠杆菌是人体天然携带的一种肠道菌群，在成为生物医药的"超级细胞工厂"之前，大肠杆菌就为维持人类肠道菌群平衡、维护人类健康做出巨大贡献。
上世纪八十年代，科学家就通过大肠杆菌成功表达了世界上第 1 个重组蛋白药物：人胰岛素，成为糖尿病患者的福音。这比酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞作为表达系统的时间都更早。同样在重组蛋白疫苗领域，大肠杆菌也有商业化应用和生产制备的先例 ¹。
即便大肠杆菌有许多优点和贡献，但此前一些科学家倾向于认为，当重组蛋白表达的工作变得越来越复杂时，其在后期的基因修饰和蛋白纯化的工作量和难度也陡增，存在技术瓶颈。
"馨可宁 ® "研发团队成员、厦门大学公共卫生学院院长张军指出：难就难在如何找到方法，让大肠杆菌"听话"，去模拟高等生物制造病毒蛋白质。
与此同时，从实验室转向工业生产线，进行大批量生产疫苗时，更需要稳定性，"试验 100 次就要成功 100 次"，这种对稳定性的要求，也给以大肠杆菌为表达系统的 HPV 疫苗研发增加了难度。
国产九价 HPV 疫苗在研发过程中的独立实验数字超过了 100 万 / 摄影：南风窗记者 郭嘉亮
另一边，世界主流基因工程疫苗更多采用酵母细胞和昆虫细胞作为制备疫苗的表达系统。对国产 HPV 疫苗来说，这一系列技术在很久以前就由跨国企业联合以专利的方式竖起了很高的壁垒，如果使用相关技术，需要支付高额的专利许可费，将直接推高国产疫苗的制备成本，削弱其市场竞争力。
究竟是另辟蹊径，用后天努力补大肠杆菌的先天不足，还是选择主流，在专利技术上一一设法规避？HPV 疫苗国产化的路径选择，既没有唯一的最优选，也没有一劳永逸的坦途。
而夏宁邵团队最终选择了一条少有人走的路鼎配配资，以技术攻关变"不可能"为"可能"。
"馨可宁 ® "研发团队成员、厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院教授李少伟回忆，在疫苗攻坚阶段，博士生顾颖在大肠杆菌中表达获得了 HPV 类病毒颗粒，取得重大进展，该技术发明也刚刚获得中国专利金奖。
厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院李少伟教授 / 摄影：南风窗记者 郭嘉亮
基于大肠杆菌表达系统的二价 HPV 疫苗Ⅲ期临床研究数据显示，在预防由 HPV16/18 导致的持续感染、宫颈癌前病变、高度癌前病变上的保护效力与国际同类产品相当。疫苗上市后，大规模人群使用的安全性良好。这些结果论证了大肠杆菌表达系统的可行性，给研究团队充分的信心。
疫苗是一个系统性工程，研发团队整整摸索了 15 年，才突破全链条关键技术。而从二价 HPV 疫苗到九价 HPV 疫苗，在一款疫苗中模拟九种不同类型的重组蛋白，也无法简单地复制。李少伟提供了一个数据，为研发二价 HPV 疫苗，研发团队做了大约 20 万个独立实验，而转向九价 HPV 疫苗，独立实验的数字超过了 100 万。
疫苗的有效性和安全性最终通过临床试验得到了证实。在 18~45 岁女性中开展的大规模随机对照Ⅲ期临床试验结果显示，九价 HPV 疫苗继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染和病变的出色保护，对于二价 HPV 疫苗未能覆盖的 HPV31、33、45、52 和 58 型相关持续感染（12 个月以上）的保护率超过 98%，其中针对宫颈部位感染的保护率为 100%。在整个临床研究观察期间，九价 HPV 疫苗的安全性良好。
国产九价 HPV 疫苗除继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染的重点保护外，同时补充了对 HPV31、33、45、52 和 58 型感染的保护覆盖 / 摄影：南风窗记者 郭嘉亮
2023 年，一项发表在《柳叶刀 • 感染病学》的试验数据显示，同样给 18~26 岁女性接种三剂疫苗，大肠杆菌生产的九价 HPV 疫苗诱导产生的免疫反应与酵母生产的进口九价 HPV 疫苗相当，并且具有良好的安全性，是加速消除宫颈癌的潜在候选疫苗，可以让全球（尤其是低收入和中等收入国家）以更低的成本获得九价 HPV 疫苗 ²。
夏宁邵团队最终证明：表达系统没有绝对的优劣，即便无法改变大肠杆菌的生物学本质，依然可以通过创新技术和工艺扬长避短，就此为 HPV 疫苗研发开辟一条新的道路。
而最终，大肠杆菌这一路径选择的独特优势和回报也浮现了出来。它制备简单、速度快、成本经济，易于大规模生产，加速推动国产 HPV 疫苗成为普通人用得到、用得起的公共品。
以"本土化"为支点
在已有进口九价 HPV 疫苗的情况下，为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗？
这个问题背后，我们首先追问的其实是，除了"自主研发"，九价 HPV 疫苗"国产化"是否还有其他必要的理由或值得做的益处？
"馨可宁 ® "研发团队成员、厦门大学公共卫生学院教授吴婷告诉南风窗："在中国研发一个新的疫苗，我们首先要考虑针对中国的疾病流行病学特征，理解这个疾病在中国人群的发病规律，包括发病的时间空间、人群特征、年龄范围、发病和感染的情况是什么样 ……国外的数据不一定适合我们的国情 …… 最后我们再设计临床试验方案，确定选择哪些人来验证它的保护效果。"
厦门大学公共卫生学院吴婷教授 / 摄影：南风窗记者 郭嘉亮
吴婷举了一个例子，在国外，女性感染 HPV 的高峰出现在 15～26 岁，而 26 岁～45 岁的女性，HPV 感染率数据走低，以至于国外招募的受试者多为 15～26 岁的年轻女性。
"但是在中国，我们年轻的时候有一个高峰，到了 40 岁以后还有一个小高峰，整体趋势不像国外下降那么明显。"吴婷说，如果临床试验的保护数据没有覆盖 40 岁往后年龄段，在科学性上是有缺陷的。
研发团队进一步透露，自 2019 年起，团队研制的九价 HPV 疫苗已在全国开展了 5 项临床试验，累计纳入约 1.1 万名 9 至 45 岁健康志愿者。
不只是临床试验需要有本土针对性，疫苗接种策略同样需要立足于本土。
吴婷告诉南风窗，中国人的性观念偏保守，尤其对预防 HPV 这样跟性传播相关的疾病，很多家长觉得孩子还小，对给低龄女孩接种疫苗有更多犹豫，不太清楚女童接种的效益更高，一个孩子 10 岁接种了疫苗，从初次性生活到 40 岁以后的第二个 HPV 病毒感染高峰，依然有防护作用。
国产九价 HPV 疫苗让更多女性获益
临床研究团队密切关注国际上 HPV 疫苗免疫程序的最新研究进展，对"两针九价 HPV 疫苗"的接种策略进行了扩龄和临床试验，将面向 9～14 岁的两针接种策略扩展到了 9～17 岁。
如此一来，"更多的中国女孩可以获得便利，成本也降低了"，同时也更符合中国家长的心理习惯。在地区发展水平不均的中国，这对家庭经济实力薄弱、抗风险能力弱的女孩也是一种策略上的支持。
你或许还要问，前几年我们有了国产二价 HPV 疫苗，如今国产九价 HPV 疫苗的必要性又在哪里？
现实中，已知的 HPV 病毒型别虽多达 200 种，大部分并不会导致宫颈癌。在中国，16 型和 18 型是主要的高危型 HPV 病毒型别，是约 84.5% 的宫颈鳞癌病例的元凶。
此前的国产二价 HPV 疫苗，在预防 16 型和 18 型 HPV 病毒上发挥着兜底作用，对于中国整体、群体化的宫颈癌预防意义重大。而覆盖了更多 HPV 病毒型别的九价 HPV 疫苗，是在二价 HPV 疫苗基础上进行的迭代，是面向个体的另一个灵活选项。
回归理性的定价
无论二价 HPV 疫苗还是九价 HPV 疫苗，HPV 疫苗国产化之所以必要，另一个更现实的因素是价格。
评价一款疫苗，安全有效是基础，针对本地流行病学特征是增益，但对目标受益人群来说，"可及性"和"可负担性"是最终落地的关键——"可及性"说的是，供应充足，容易获得，"可负担性"指的是价格负担得起。
5 年前，进口九价 HPV 疫苗还很贵，单针上千元的价格使得受益人群主要是 26 岁以下的都市成年女性，大众普及程度并不高。
此后，国产二价 HPV 疫苗相继上市，大规模走向离疫苗最远的欠发达地区和区县基层，大龄女性也成为受益者，或以政府买单、免费接种的方式进校园，惠及女童。而后者的局面，也得益于国产 HPV 疫苗一度下降到两位数的价格。
基层补贴在一定程度上提高了 HPV 疫苗在欠发达地区的可及性
那么，国产化究竟是怎样把包括九价在内的 HPV 疫苗价格打下来的？
疫苗的成本构成如同一座"海面下的冰山"，表面可见的物料成本仅占小部分，而研发投入、专利许可费，为确保疫苗安全性、有效性、质量可控性和满足监管认证需要的合规成本、大众科普成本潜伏在深处，才是大头。
人力成本是研发投入的其中一环。以万泰 - 厦大联合研制的九价 HPV 疫苗为例，产学研合作的模式下，是一群年轻的中国本土团队。23 年前，夏宁邵不过 30 岁出头，核心成员张军、李少伟、吴婷也刚刚走出象牙塔参加工作，正是最有干劲的年纪。
其次，"大肠杆菌"的路径选择和自主研发，虽然前期投入巨大，但不仅绕开了跨国药企联合搭建的专利壁垒，在研发过程中培养起来的人才、核心技术也得以在九价 HPV 疫苗乃至后续产品研发中延续和复用。
生产效率也直接影响成本。对此，厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺告诉南风窗："大肠杆菌作为平台，它最大的优势是生长速度快、生产周期短。我们的工艺基本上只要十几个小时就能完成一个批次的发酵生产，用酵母可能要 2~3 天的时间，这对我们的人力资源投入、设备投入、成本控制都很重要。"
厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺 / 摄影：南风窗记者 郭嘉亮
这些细节表明，在尊重知识产权的同时降低 HPV 疫苗价格在客观条件上是可能的。而疫苗厂商之间狭路相逢，定价上的差距是大还是小，多大程度上靠近普通人的价值预期，也考验药企主观上的良心。
我们已经看到的是，竞争是行业价格透明的开始。当九价 HPV 疫苗不再独一无二，技术路径不再唯一，超额利润就会被压缩，曾经昂贵的九价 HPV 疫苗，今后的价格也可以更加理性。
现实中，药企需要利润带动研发生产再投入的循环运转，尽管高利润充满诱惑和激励，但对疫苗这样的健康公共品，一个兼顾公众利益、足够理性的利润更能细水长流，体现一家企业在推动"健康公平"上的社会责任。
健康公平说的是，一个人不会因为其年龄、性别、所在地、经济实力、社会地位而失去健康、长寿的机会。面对 HPV 疫苗也是如此，当它成为预防宫颈癌的第一道防线，每个人都应该有合适的选择。
国产九价 HPV 疫苗的到来终结了九价高价时代 / 摄影：南风窗记者 郭嘉亮
曾经接种 HPV 疫苗的限制很多，价格的，年龄的，性别的，供应量的，但如今，我们乐见的是，扩龄、男性开始接种 HPV 疫苗、两针和三针的细分方案，以及把价格打下来的国产替代选择又多了一个 ……
当我们谈论 HPV 疫苗经济学，具体考虑的问题虽然是：让谁打，打几针，什么时候打，打哪一个，要花多少钱 …… 而最终目的是，怎样让预防宫颈癌的防护体系更加完善？
在这个意义上，国产二价 HPV 疫苗是开始，而迭代的国产九价 HPV 疫苗也不是终点。
参考资料：
[ 1 ] 刘丽琴 , 陈婷婷 , 李少伟 , 夏宁邵 . 大肠杆菌表达系统在基因工程疫苗研发中的应用与策略优化 [ J ] . 中国新药杂志 ,2020,29 ( 21 ) :2434-2442.DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2020.21.007.
[ 2 ] Zhu鼎配配资, Feng-Cai et al. Head-to-head immunogenicity comparison of an Escherichia coli-produced 9-valent human papillomavirus vaccine and Gardasil 9 in women aged 18 – 26 years in China: a randomised blinded clinical trial . The Lancet Infectious Diseases, Volume 23, Issue 11, 1313 - 1322
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